14比1，信达/礼来PD-1出海遇波折，PD-1出海之路该怎么走？
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导语
首个出海的国产PD-1最终折戟ODAC，是否意味着FDA会提高审核门槛？
文丨肖伞伞
编辑丨刘聪
业内翘首以盼的信迪利单抗出海审批战，尘埃落地。
北京时间2月11日凌晨3点36分，ODAC最终以14:1的投票结果建议拒绝批准信迪利单抗，认为其缺乏国际多中心临床研究。专家委员会投票建议：需要在获批前补充额外临床试验，证明信迪利单抗在美国人群和美国医疗实践中的适用性。一般情况下，FDA会遵照ODAC专家委员会的投票结果。
聚光灯下的信迪利单抗，挑动着整个行业的神经，作为首个闯关FDA的国产PD-1肿瘤药，其无论结果如何，已是国产创新药的里程碑。当下，国内PD-1价格天花板被不断拉低，曾经预估的千亿市场已成泡沫，海外市场成为PD-1们的未来。
在此关键节点，对于急于出海打开新的市场空间的药企来说，迫切需要复盘这个标志性案例。本次ODAC会议也将长远影响创新药出海的试验设计、临床数据适用性等内容。
在长达五小时的会议中，专家委员们的问题聚焦于：Orient-11试验china-only肿瘤能否适用于美国患者？在此前FDA咨询委员会简报文件中，更是指出信达/礼来在没有与FDA充分的沟通下，使用不符合美国的监管标准，该临床试验以无进展生存期（PFS）为临床终点，FDA则认为应当以总生存期（OS）为临床终点，且应该把已批准的PD-1疗法作为对照组进行头对头试验。
如果需要使用 FDA 指导研究的标准统计假设（OS+头对头），信达/礼来需要招募 2000多名患者，历时7年时间才能完成。FDA癌症药物部主任Pazdur博士在接受媒体采访时指出，当药物仅在或主要在中国等一个国家进行测试时，很难评估该药物在美国人群中是否具有相同的益处和安全性。
首个出海的国产PD-1最终折戟ODAC，是否意味着FDA会提高审核门槛，日子本就不好过的创新药企，出海之路是否会愈加艰难？
01
Orient-11是否适用美国人群？
“Orient-11在美国是不可行的。关键问题是研究人群完全由来自一个国家的亚洲患者组成。虽然中国是一个多民族的国家，但ORIENT-11 研究人群并未反映美国肺癌患者的种族和民族多样性。”FDA在陈述中如此说道。
信迪利单抗的上市申请于2021年3月份向FDA递交，主要是基于国内开展的3期临床Orient-11的试验结果。Orient-11研究是一项评估信迪利单抗注射液或安慰剂联合培美曲塞和铂类用于晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、3期对照临床研究。
自2017年，FDA使用ICH E17来进行审评，该指南提倡将多区域临床试验（MRCT）作为全球药物开发的首选方法。多区域临床试验允许评估区域一致性，以直接比较跨地理区域和患者亚群的安全性和有效性结果。单一国家试验通常需要重复或顺序桥接研究，FDA认为这种模式延迟了药物批准的时间，还不如3期直接上全球多中心临床。
此外，FDA指出，Orient-11的研究人群与美国患者相比存在关键差异。Orient-11研究人群中位年龄为61岁，低于美国患者的中位诊断年龄。Orient-11研究人群中76%的患者是男性，但在美国接近50%的患者是女性。
ODAC专家们认为，Orient-11并不能反映美国人口的多样性，也不能解释人口之间已知和未知的差异。其结果不适用于美国的患者或美国的医疗实践。该试验是在没有FDA咨询或监督的情况下进行的，其对照组和终点（PFS）不符合美国监管标准或符合美国医疗实践。
此前FDA在审查文件中指出，Orient-11依赖于来自中国的临床数据，该试验在PFS中使用的终点低于目前可用治疗方法的终点，并且在美国患者群体的安全性或给药模式方面没有优势。
“在确定单个国家数据的可接受性及其对新人群的适用性方面的监管灵活性程度应与该药物的创新相平衡。在亚洲比在美国更常见的疾病，如肝细胞癌或鼻咽癌，由于不同地区的患者数量少，可能难以纳入MRCT，需要监管的灵活性。然而，非小细胞肺癌在美国和世界范围内是一种常见的肿瘤，因此理想情况下，对该疾病的研究应该是ICH E17指南中描述的MRCT。”上述文件说道。
迄今为止，FDA对转移性非小细胞肺癌一线免疫治疗方案的所有批准都是基于总体生存率的统计学改善。鉴于这一先例，由于缺乏对总生存期的测试，ORIENT-11 在设计上显示缺乏多样性。FDA更是坦言，使用来自单一国家试验的外国数据进行药物申请标志着“偏离了几十年来（多区域临床试验）作为药物开发的一贯方法”。
02
与FDA沟通有限？
“互动有限”是此次会议中被频繁提及的问题之一。
Orient-11试验于2018年8月启动，但FDA直到2020年4月才得知这项研究，因此在没有FDA咨询或监督的情况下进行。Orient-11没有在IND下进行，FDA也没有参与研究的规划或实施。
FDA和申请人之间的关键互动。图源：FDA审查资料
而更为关键的是，2018年8月20日K药联合化疗即获批用于治疗非鳞状NSCLC，NSCLC临床一线疗法已经从化疗变为免疫治疗+化疗联合治疗。而2018年8月23日，礼来/信达Orient-11才启动。
在Orient-11启动时，一线转移性肺癌的护理标准发生了重大变化，使得化疗成为不合适的对照组，它不再适用于美国的医疗实践。鉴于K药化疗在临床和统计学上显示出对总生存期的显著益处，FDA认为研究人员不应该将患者纳入化疗控制组。“申请人在任何时候都没有就研究设计或试验进行咨询 FDA。如果咨询了FDA，可能会建议将信迪利单抗与FDA批准的具有总生存期终点的抗体进行正式的头对头比较。”
凯斯西储大学委员会成员Jorge Garcia更是表示：“在试验设计的早期，我很失望地听到申请人和申办者之间缺乏接触。”“我愿意相信，如果举行这些会议，我们今天可能不会进行这样的对话。”
在没有FDA咨询或监督的情况下，使用不符合美国监管标准或不符合美国医疗实践的对照组和终点（PFS）而开展，信达/礼来的阴霾或许从开始就埋下了伏笔。FDA补充称，只有将信迪利单抗与经批准的PD-1疗法进行比较，FDA才能确信这种新药物的疗效。
值得注意的是，FDA对临床的48个临床中心进行调查，肯定了信达临床人员的专业并认为可以减少FDA对信达数据的完整性担忧，但是对照组不适合。
Orient-11在中国进行，有48个具有肿瘤学专业知识和大量患者的学术中心。研究地点遍布大、中、小城市，所有地点都曾有过多区域临床试验的经验。FDA 在 48个研究地点中的 10 个进行了 17 次检查，四次检查产生的观察问题通过设计的纠正措施得到充分解决。12次检查没有发现任何结果，而 1 次检查仍待定结果。
即便数据得到充分验证，FDA对美国人群适用性的担忧并未减少。Orient-11与ICH E17中概述的原则不一致，因此不允许评估跨地理区域和亚种群的治疗效果的一致性。基于选定的终点和对照组，来自Orient-11的数据不适用于美国的人口和美国的医疗实践。药代动力学(PK)数据不足以就其适用于美国不同类型的患者群体得出明确的结论。虽然临床现场检查已经启动，但它们不能完全捕获跨许多临床现场的数据质量和研究进行的异质性。
在已经这么多PD-1的情况下，FDA认为信迪利单抗没有提供足够的益处，并认为如果信达礼来与国际监管机构进行早期沟通， FDA 将就对照组和研究终点的选择提供适当的建议。
颇为遗憾的是，药物成本虽是对患者有重大影响的重要社会问题，但FDA不能在监管决策中考虑药物定价。
03
FDA“翻脸”
“美国监管机构准备对数十种中国研发的抗癌药物和其他新药的批准踩刹车。”华尔街日报在2月9日的报道中指出。
在2019年的AACR会议期间，Pazdur博士在采访中表示：只要质量好，FDA一定会接受仅依靠中国临床数据产生的申请；虽然FDA不会以价格作为标准，但欢迎性价比更高的产品。Pazdur博士甚至“敦促”中国将合格的低价PD-1/PD-L1抑制剂引入美国市场。
而2021年12月26日，Pazdur博士在接受采访时，态度大变。“新药获批仅靠一个国家的临床数据，比如中国，显然是有问题的——这和美国在临床试验中努力增加患者多样性的原则背道而驰。”
同月，Pazdur博士和同事在《新英格兰医学》杂志上发表了一篇题为“The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development”的观点文章，更是明确提出“建议遏制盲目过度开发PD-1/PD-L1药物的热情”。
态度转变与PD-1数量激增或许有关，越来越多的肿瘤开发项目完全或主要基于来自中国的临床试验和数据，其中至少有 25个申请计划提交或目前正在 FDA 审查。
本次ODAC专家委员会中，南加州大学的Jorge Nieva ，他是小组中唯一的反对者，“在晚期肺癌患者的一线治疗中。我们没有证据表明礼来所提供的数据是不可靠的、合成的或有欺诈性的。我们有足够的、没有受到阻碍的 FDA 检查。如果需要更多检查，FDA 可以继续进行检查。PFS 终点适用于交叉设计。我不相信我们有过多的肺癌药物，如果真的过多，我们现在就会看到价格下跌的压力，但实际上并没有。”
但无论结果如何，信迪利单抗的出海已率先积累了审批经验，任何事情绝非一蹴而就。本次审评更可视为未来一段时间内FDA政策的前瞻性指引，与海外监管机构沟通、与跨国药企学习、与第三方机构实战等问题第一次直观展示在各大药企眼前。虽然遭遇短暂波折，但创新药出海不可阻挡。
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